Los estudios observacionales sugieren que la actividad física puede reducir el riesgo de trastornos de salud mental y uso de sustancias. Sin embargo, no está claro si esta relación es causal o se explica por un sesgo de confusión (p. ej., causas subyacentes comunes o causalidad inversa). Investigamos la relación causal bidireccional de la actividad física (AF) y el comportamiento sedentario (SB) con diez trastornos de salud mental y uso de sustancias, aplicando la aleatorización mendeliana (MR) de dos muestras. Los instrumentos genéticos para las exposiciones y los resultados se derivaron de los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) no superpuestos más grandes disponibles. Los datos de nivel de resumen para la PA evaluada objetivamente (actividad promedio basada en el acelerómetro, actividad moderada y caminata) y SB y PA de moderada a vigorosa autoinformada se obtuvieron del Biobanco del Reino Unido. Los datos sobre salud mental/trastornos por consumo de sustancias se obtuvieron del Consorcio de Genómica Psiquiátrica y del Consorcio de Secuenciación y GWAS del Consumo de Alcohol y Nicotina. Las estimaciones de MR se combinaron mediante un metanálisis ponderado de varianza inversa (IVW). Se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de los resultados. La actividad física media basada en el acelerómetro se asoció con un menor riesgo de depresión (b = -0,043, IC del 95 %: -0,071 a -0,016, tamaño del efecto [OR] = 0,957) y de tabaquismo (b = -0,026; IC del 95 %: -0,035 a -0,017, tamaño del efecto [β] = -0,022). La SB basada en acelerómetro disminuyó el riesgo de anorexia (b = -0,341, IC del 95 %: -0,530 a -0,152, tamaño del efecto [OR] = 0,711) y esquizofrenia (b = -0,230; IC del 95 %: -0,285 a -0,175, tamaño del efecto [OR] = 0,795). Sin embargo, encontramos evidencia de causalidad inversa en la relación entre SB y esquizofrenia. Además, el TEPT, el trastorno bipolar, la anorexia y el TDAH se asociaron con un aumento de la actividad física. Este estudio proporciona evidencia consistente con un efecto protector causal de la AF evaluada objetivamente pero no autoinformada sobre la reducción de la depresión y el tabaquismo. El SB evaluado objetivamente tuvo una relación protectora con la anorexia. Mejorar la AF puede ser una estrategia de intervención eficaz para reducir los síntomas depresivos y las conductas adictivas, mientras que promover actividades físicas sedentarias o ligeras puede ayudar a reducir el riesgo de anorexia en personas en riesgo. El SB evaluado objetivamente tuvo una relación protectora con la anorexia. Mejorar la AF puede ser una estrategia de intervención eficaz para reducir los síntomas depresivos y las conductas adictivas, mientras que promover actividades físicas sedentarias o ligeras puede ayudar a reducir el riesgo de anorexia en personas en riesgo. El SB evaluado objetivamente tuvo una relación protectora con la anorexia. Mejorar la AF puede ser una estrategia de intervención eficaz para reducir los síntomas depresivos y las conductas adictivas, mientras que promover actividades físicas sedentarias o ligeras puede ayudar a reducir el riesgo de anorexia en personas en riesgo.
Introducción
Los trastornos de salud mental y consumo de sustancias afectan aproximadamente a una de cada tres personas a lo largo de la vida [ 1 ] y son las principales causas de la carga global de enfermedad y discapacidad [ 2 , 3 ]. Las tasas de trastornos mentales comunes, como la depresión y la ansiedad, están aumentando entre niños y jóvenes [ 4 ], lo que indica poca mejora en la eficacia o implementación de las estrategias preventivas actuales. Además, a pesar de varios avances en las intervenciones psicológicas y farmacológicas, muchas personas no responden bien a los tratamientos estándar [ 5 ], que tampoco abordan la carga física reconocida de la enfermedad mental [ 6] .]. Por lo tanto, se necesitan enfoques novedosos para prevenir y tratar los trastornos psiquiátricos [ 7 ].
Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que mejorar los niveles de actividad física puede ser una estrategia efectiva para prevenir y tratar los trastornos de salud mental y uso de sustancias [ 7 , 8 ]. Los metanálisis que examinan la relación prospectiva de la actividad física con la salud mental en la población han encontrado que niveles más altos de actividad física pueden ofrecer protección contra la aparición de depresión [9], trastornos relacionados con el estrés [ 10 , 11 ] y trastornos psicóticos [ 12 ]. En consecuencia, los estudios prospectivos también han demostrado que los altos niveles de comportamiento sedentario están asociados con un mayor riesgo de estos trastornos [ 13 , 14 , 15]. Además, los metanálisis de ensayos controlados aleatorios (ECA) han proporcionado evidencia de la eficacia de las intervenciones de actividad física para reducir los síntomas de salud mental y mejorar los resultados neurocognitivos entre las personas afectadas por la depresión, los trastornos relacionados con el estrés y la esquizofrenia [16 ] . Más allá de los resultados de salud mental, la investigación también ha destacado el posible papel beneficioso de la actividad física en la prevención y reducción de los problemas de consumo de sustancias [ 17 ]. Los estudios observacionales sugieren que la inactividad física y el comportamiento sedentario están relacionados con un mayor riesgo de consumo de alcohol y tabaquismo [ 18 , 19 , 20]. Además, los metanálisis de estudios clínicos han encontrado que el ejercicio físico puede aumentar efectivamente las tasas de abstinencia, reducir el deseo y los síntomas de abstinencia, y mejorar el bienestar psicológico y la calidad de vida en personas con trastornos por uso de sustancias [21 , 22 ] .
A pesar de esta evidencia, no está claro si la actividad física está causalmente relacionada con el riesgo de trastornos de salud mental y uso de sustancias, o si esta relación podría explicarse mejor por causalidad inversa y/o causas comunes. Aunque los ECA se consideran el enfoque estándar de oro para establecer la causalidad, estos estudios han probado predominantemente los efectos reparadores de la actividad física en muestras en riesgo, en lugar de probar sus efectos protectores en el mundo real en la población general. Por el contrario, los estudios prospectivos observacionales son ideales para estudiar los efectos protectores de la actividad física en el mundo real sobre los trastornos psiquiátricos. Sin embargo, debido a la falta de aleatorización, una variedad de factores sociales, conductuales y genéticos podrían estar asociados tanto con la actividad física como con la salud mental. actuando potencialmente como factores de confusión de su relación. Además, la investigación sugiere que la relación entre la actividad física y los trastornos psiquiátricos podría tener una naturaleza bidireccional [23 ]. También hay pruebas limitadas de estudios prospectivos bien diseñados o ECA sobre la relación de la actividad física con el trastorno bipolar y los trastornos del desarrollo, como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el autismo y los trastornos alimentarios. Por último, no está claro si la medición (es decir, autoinformada versus evaluada objetivamente) y la intensidad de la actividad física también pueden desempeñar un papel. La investigación hasta la fecha ha utilizado predominantemente medidas de actividad física autoinformadas, que pueden no capturar con precisión niveles específicos de intensidad y son particularmente propensas a confusión por sesgos de función cognitiva, estado de ánimo y deseabilidad social [ 24 ] .
Durante las últimas décadas, se han desarrollado métodos que explotan la información genética para superar las limitaciones de los ECA y dar cuenta de la confusión genética y ambiental en los estudios observacionales. La aleatorización mendeliana (MR) es uno de esos métodos, que utiliza variantes genéticas asociadas con una exposición como variables instrumentales para investigar las relaciones causales con el resultado y viceversa [25 ] . Este enfoque puede reducir los efectos de confusión ya que se cree que las variantes genéticas se distribuyen aleatoriamente en la concepción, no cambian con el tiempo y no pueden verse afectadas por el estado de la enfermedad. Estudios anteriores de RM han encontrado evidencia de una relación protectora causal entre los factores del estilo de vida (es decir, la actividad física, el sueño y la dieta) y los trastornos psiquiátricos [ 7] .]. Con respecto a la actividad física, Choi et al. (2019) realizaron un análisis de RM bidireccional que mostró que la actividad física basada en acelerómetros, pero no la actividad física autoinformada, disminuyó el riesgo de depresión, mientras que la depresión no se asoció con la actividad física [26 ] . Posteriormente, Sun et al. (2020) investigaron la relación de la actividad general, moderada y sedentaria basada en acelerómetros con el trastorno bipolar y la esquizofrenia [ 27]. Los resultados revelaron que la actividad física en general (pero no la actividad moderada o el comportamiento poco sedentario) protegía del trastorno bipolar. Por el contrario, se encontraron pruebas débiles de la relación entre todos los tipos de actividad física y la esquizofrenia. Sin embargo, ningún estudio hasta la fecha ha utilizado la RM para probar la relación bidireccional de la actividad física autoinformada y basada en acelerómetros y el comportamiento sedentario con otros trastornos de salud mental y uso de sustancias (p. ej., anorexia, trastornos del neurodesarrollo, tabaquismo).
El presente estudio tuvo como objetivo (i) investigar la naturaleza causal de la relación de la actividad física y el comportamiento sedentario con diez trastornos de salud mental y uso de sustancias, y (ii) arrojar luz sobre la dirección causal de esta relación. Aplicamos MR de dos muestras para probar las asociaciones bidireccionales de la actividad física y el comportamiento sedentario con la salud mental y los trastornos por uso de sustancias en función de los resultados de grandes estudios de asociación del genoma completo (GWAS), utilizando datos de actividad física basados en acelerómetros tanto autoinformados como objetivos. Se utilizó un enfoque de resultados amplios considerando todos los trastornos psiquiátricos que se han asociado previamente con la actividad física y para los cuales se disponía de un GWAS con potencia suficiente. Cabe destacar que ambos trastornos investigados previamente en otros estudios de RM (p. ej.,
Materiales y métodos
Diseño del estudio
Se utilizó un diseño de RM de dos muestras para probar vías bidireccionales entre la actividad física y la salud mental y los trastornos por uso de sustancias. Los análisis se realizaron con la actividad física como (i) exposición, para evaluar si tiene un efecto causal en la salud mental/trastornos por consumo de sustancias, y como (ii) resultado, para evaluar si la salud mental/trastornos por consumo de sustancias tienen un efecto causal en la actividad física. Los datos de nivel de resumen para todas las variables de exposición y resultado se derivaron de GWAS no superpuestos a gran escala en individuos de ascendencia europea. Consideramos cinco exposiciones diferentes a la actividad física para evaluar el papel de diferentes métodos de evaluación y niveles de intensidad. Estos incluyeron actividad moderada a vigorosa autoinformada y actividad promedio basada en acelerómetro (es decir, aceleración media), actividad moderada, caminar, y comportamiento sedentario. Se adoptó un enfoque amplio de resultados para evaluar la relación causal de la actividad física con diez trastornos psiquiátricos, que incluyen depresión, trastorno de estrés postraumático (TEPT), trastorno bipolar, esquizofrenia, anorexia nerviosa, TDAH, autismo, dependencia del alcohol, trastorno por consumo de cannabis y tabaquismo. Nos centramos en los trastornos para los que se disponía de un GWAS suficientemente potente (es decir, GWAS con al menos un locus significativo en todo el genoma, heredabilidad basada en SNP ≥ 0,05 y y fumar cigarrillos. Nos centramos en los trastornos para los que se disponía de un GWAS suficientemente potente (es decir, GWAS con al menos un locus significativo en todo el genoma, heredabilidad basada en SNP ≥ 0,05 y y fumar cigarrillos. Nos centramos en los trastornos para los que se disponía de un GWAS suficientemente potente (es decir, GWAS con al menos un locus significativo en todo el genoma, heredabilidad basada en SNP ≥ 0,05 yValor Z ≥ 4 [ 28 ]) para minimizar el riesgo de resultados falsos negativos (consulte el Apéndice 1, eMethods, eTable 1 para obtener una descripción del poder de cada conjunto de datos GWAS). Además, la longitud al nacer se incluyó en el análisis como un resultado de control negativo, ya que es imposible que los niveles de actividad física afecten los resultados perinatales. La figura 1 proporciona una descripción general del diseño del estudio y los supuestos básicos de MR para variables instrumentales válidas.
Fuentes de datos GWAS
- (i)Actividad física y conducta sedentariaLas estadísticas resumidas para la actividad autoinformada de moderada a vigorosa ( N ~ 377 000) y la actividad promedio basada en el acelerómetro, la actividad moderada, la marcha y el comportamiento sedentario ( N ~ 91 000) se obtuvieron del Biobanco del Reino Unido [ 29 , 30 ]. La actividad de moderada a vigorosa autoinformada durante el trabajo y el tiempo libre se calculó como la suma de los minutos totales por semana de actividad moderada (p. ej., llevar cargas ligeras, andar en bicicleta a un ritmo normal) multiplicada por cuatro y los minutos totales por semana de actividad vigorosa (p. ej., ciclismo rápido, aeróbicos, levantar objetos pesados) multiplicada por ocho para reflejar sus equivalentes metabólicos [29] .]. Para evaluar objetivamente la actividad física, se invitó a los participantes del Biobanco del Reino Unido a usar un acelerómetro de muñeca en todo momento durante 7 días. Los niveles de actividad se midieron en unidades de miligravedad (mg). Luego, los datos del acelerómetro se utilizaron para derivar diferentes fenotipos que representan la actividad promedio, la actividad moderada, la caminata y la actividad sedentaria, que se definieron mediante algoritmos de aprendizaje automático [ 30 ].
- (ii)Trastornos de salud mental y uso de sustancias
Estadísticas resumidas para diagnósticos de trastorno depresivo mayor [ 31 ] ( N ~ 143 000), TEPT ( N ~ 956 000) (Freeze 3, Nievergelt et al., en preparación), trastorno bipolar [ 32 ] ( N ~ 413 000), esquizofrenia [ 33 ] ( N ~ 306 000), anorexia nerviosa [ 34 ] ( N ~ 69 000), TDAH [ 35 ] ( N ~ 55 000), autismo [ 36 ] ( N ~ 46 000), dependencia del alcohol [ 37 ] ( N ~ 47 000 ) y trastorno por consumo de cannabis [ 38 ] ( N ~ 374.000) se obtuvieron del Consorcio de Genómica Psiquiátrica (PGC). Las estadísticas resumidas sobre el tabaquismo [ 39 ] (es decir, la cantidad de cigarrillos fumados por día) ( N ~ 143 000) se obtuvieron del GWAS y el Consorcio de secuenciación del consumo de alcohol y nicotina (GSCAN), y las de la longitud al nacer [40] (es decir, las puntuaciones estandarizadas ajustadas por sexo y edad) ( N ~ 28 000) del Early Growth Consortium (EGC). Utilizamos resultados metaanalíticos que excluyeron a los participantes del UK Biobank por depresión, TEPT, trastorno bipolar, anorexia nerviosa y tabaquismo para evitar la superposición de muestras entre los datos de exposición y de resultado. Para la depresión, también excluimos a los participantes de 23andMe debido a las limitaciones de acceso.
Se puede encontrar más información sobre las fuentes de datos, el tamaño de la muestra y la fuerza del instrumento de los conjuntos de datos GWAS incluidos en el Apéndice 1 (eMethods, eTable 1 ). Todos los estudios originales incluidos en los conjuntos de datos GWAS recibieron aprobación ética y se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes.
Selección de instrumentos genéticos
Creamos dos conjuntos de instrumentos genéticos para cada variable de exposición; el primer conjunto (G1) incluía solo los SNP informados como significativos en todo el genoma ( p < 5 × 10-8 ) , y el segundo conjunto (G2) incluía los principales SNP que alcanzaban un umbral más relajado ( p < 1 × 10-6 ) . Este enfoque de relajar el umbral de significación de todo el genoma para los instrumentos genéticos se ha utilizado previamente en la investigación de RM psiquiátrica [ 26 ]. Los SNP que se correlacionaron en r 2 > 0,001 se agruparon para garantizar la independencia entre las variantes genéticas incluidas como instrumentos. Los SNP para la exposición que no estaban disponibles en las estadísticas resumidas del resultado se reemplazaron con SNP proxy superpuestos en desequilibrio de enlace alto (r2 > 0,8). La lista resultante de SNP utilizados como instrumentos para cada fenotipo se muestra en el Apéndice 2 (eTable 2 ).
Análisis estadístico
Consideramos la actividad física/comportamiento sedentario y la salud mental/trastornos por consumo de sustancias como exposiciones a su vez para evaluar posibles vías bidireccionales entre ellas. Como análisis principal, utilizamos la regresión ponderada de la varianza inversa (IVW) de efectos aleatorios para combinar las estimaciones del efecto (es decir, las proporciones de Wald) de varios SNP. Para los instrumentos genéticos que involucran un solo SNP, se presentan en su lugar las proporciones de Wald (WR) individuales. Como medidas del tamaño del efecto, se informan las razones de probabilidad (OR) para los resultados binarios y los coeficientes beta estandarizados ( β ) [ 41] para resultados continuos. Dada la gran cantidad de pruebas realizadas, calculamos los valores de p corregidos de la tasa de descubrimiento falso (FDR) para tener en cuenta las múltiples exposiciones y los resultados utilizados para probar cada dirección de causalidad (55 pruebas en total). En los análisis de sensibilidad, se utilizó una variedad de métodos robustos de MR para identificar y corregir las posibles violaciones de los supuestos clave de MR, incluidos MR-Egger, la mediana ponderada, el modo ponderado, MR-PRESSO, MR-RAPS y la prueba y el filtrado de direccionalidad de Steiger. Además, realizamos las pruebas Q de Cochran (IVW) y Rucker (MR Egger) para detectar efectos causales heterogéneos cuando se utilizan métodos metaanalíticos. En la Tabla 1 se proporciona una descripción general de los métodos de RM y la justificación de su aplicación en nuestro estudio. . Todos los análisis estadísticos se realizaron en R (versión 4.0.2) utilizando el paquete TwoSampleMR [ 42 ]. El protocolo de estudio se registró previamente en Open Science Framework (OSF) ( https://osf.io/ceptf ), y cualquier desviación que haya ocurrido de nuestros planes registrados previamente se describe en el Apéndice 1 (eMethods).Tabla 1 Descripción de los métodos de RM utilizados en los análisis principal y de sensibilidad.
Resultados
Los resultados de los principales análisis de RM (IVW/WR) se ilustran en las Figs. 2 , 3 . Los análisis de sensibilidad con MR-Egger, mediana ponderada, modo ponderado y MR-RAPS se muestran en las eFiguras 1 y 2 (Apéndice 1 ) y también se informan en las eTables 3 a 6 (Apéndice 2 ). Los resultados de otros análisis de sensibilidad, incluidos el intercepto de MR-Egger, las estadísticas Q, MR-PRESSO y la prueba/filtrado de direccionalidad de Steiger, se muestran en la eTabla 2 y las eTablas 7 a 11 (Apéndice 2). En las siguientes secciones, nos enfocamos en los resultados que fueron robustos a la corrección para pruebas múltiples (es decir, p < 0.05 ajustado por FDR ), que también se informan en la Tabla 2 .
Tabla 2 Principales resultados de RM y análisis de sensibilidad para las relaciones bidireccionales de la actividad física y el comportamiento sedentario con la salud mental y los trastornos por consumo de sustancias.
Análisis principales
Dirección 1: Asociación de actividad física/comportamiento sedentario predichos genéticamente con trastornos de salud mental/uso de sustancias
Los niveles más altos de actividad física promedio basada en el acelerómetro predicha genéticamente tuvieron una asociación protectora con la depresión (G1: IVW b = -0,043, IC del 95 %: -0,071 a -0,016) y el tabaquismo (G1: IVW b = -0,026, IC del 95 %: -0,035 a -0,017). El comportamiento sedentario basado en el acelerómetro predicho genéticamente se asoció con un menor riesgo de esquizofrenia en ambos umbrales del instrumento (G1: IVW b = −0,230, IC del 95 %: −0,285 a −0,175; G2: IVW b = −0,260, IC del 95 %: −0,431 a −0,089), y la caminata basada en el acelerómetro predicha genéticamente tuvo una asociación protectora con la esquizofrenia renia (G1: WR b = −0,998, IC del 95 %: −1,629 a −0,368). Sin embargo, la última asociación fue impulsada por un solo SNP y su dirección fue inconsistente cuando se usó el umbral del instrumento más relajado. El comportamiento sedentario predicho genéticamente también tuvo una asociación protectora con la anorexia nerviosa (G2: IVW b = -0,341, IC del 95 %: -0,530 a -0,152). La actividad autoinformada de moderada a vigorosa predicha genéticamente se asoció con un mayor riesgo de TDAH (G2: IVW b = 0,525, IC del 95%: 0,189 a 0,860) (Fig. 2 ). Los cocientes de probabilidades de estas asociaciones variaron de pequeños a moderados [ 43 ] (Tabla 2 ). Como era de esperar, la actividad física predicha genéticamente no se asoció con la talla al nacer (es decir, resultado de control negativo; eTabla 3 ).
Dirección 2: Asociación de trastornos de salud mental/uso de sustancias predichos genéticamente con actividad física/comportamiento sedentario
El TEPT predicho genéticamente se asoció con niveles más altos de actividad física autoinformada (G2: IVW b = 0,022, IC del 95 %: 0,009 a 0,034). El trastorno bipolar predicho genéticamente se asoció con niveles más bajos de comportamiento sedentario (G2: IVW b = -0,026, IC del 95 %: -0,041 a -0,011), y también observamos una asociación positiva entre el trastorno bipolar predicho genéticamente y la actividad moderada basada en el acelerómetro en ambos umbrales del instrumento (G1: IVW b = 0,043, IC del 95 %: 0,017 a 0,068, p = 0,001 G2: IVW b = 0,024, IC 95%: 0,011 a 0,037 , p < 0,001). La esquizofrenia predicha genéticamente se asoció con niveles más bajos de comportamiento sedentario basado en el acelerómetro (G2: IVW b = -0,023, IC del 95 %: -0,035 a -0,011), con niveles más altos de actividad moderada basada en el acelerómetro (G2: IVW b = 0,018, IC del 95 %: 0,011 a 0,024) y con niveles más altos de actividad moderada a moderada autoinformada. actividad física vigorosa (G1: IVW b = 0,017, IC 95%: 0,008 a 0,026; G2: IVW b = 0,018, IC 95%: 0,011 a 0,024). La anorexia predicha genéticamente (G1: IVW b = 0,061, IC del 95 %: 0,042 a 0,079) y el TDAH (G2: IVW b = 0,017, IC del 95 %: 0,007 a 0,027) se asociaron con niveles más altos de actividad física autoinformada. El autismo predicho genéticamente se asoció con niveles reducidos de caminata basada en acelerómetro (G1: IVW b = -0,122, IC del 95 %: -0,164 a -0,081) (Fig. 3). Sin embargo, el tamaño del efecto de estas asociaciones fue generalmente pequeño (Tabla 2 ).
Análisis de sensibilidad
Los resultados de los análisis de sensibilidad con MR-Egger, mediana ponderada y modo ponderado revelaron asociaciones en la misma dirección que las observadas en los análisis principales, pero los intervalos de confianza fueron a menudo imprecisos (Tabla 2 ) . Es de destacar que estos métodos de sensibilidad tienen un poder estadístico más bajo que IVW porque se basan en suposiciones más estrictas y, por lo tanto, se espera que sus resultados proporcionen evidencia estadística más débil pero no tamaños de efecto. MR-RAPS proporcionó resultados consistentes y precisos en la mayoría de los resultados (Tabla 2 ). La intersección de MR-Egger (eTable 8 ), estadísticas Q (eTable 7 ) y MR-PRESSO (eTable 10) proporcionaron poca evidencia de heterogeneidad y pleiotropía horizontal desequilibrada en la asociación de actividad física/comportamiento sedentario predicho genéticamente con depresión, anorexia y tabaquismo y en la asociación de anorexia predicha genéticamente con actividad física. Por el contrario, las estadísticas Q y las pruebas MR-PRESSO destacaron la presencia de asociaciones heterogéneas y valores atípicos en la relación del instrumento G2 de comportamiento sedentario predicho genéticamente y actividad física autoinformada con depresión y TDAH, respectivamente, y en las asociaciones de TEPT, trastorno bipolar, esquizofrenia y TDAH predichos genéticamente con actividad física/comportamiento sedentario. Estas asociaciones fueron generalmente más pequeñas y más precisas luego de la eliminación de valores atípicos por MR-PRESSO. La prueba de Steiger para la asociación promedio de todas las variantes genéticas asociadas con un fenotipo particular sugirió que la dirección general de las asociaciones MR observadas era correcta. Al considerar las asociaciones de SNP individuales, encontramos evidencia de SNP mal especificados en el análisis de RM de la actividad física autoinformada y el TDAH. Su asociación fue considerablemente más pequeña y ya no era consistente con una dirección después de su eliminación mediante el filtrado de Steiger, lo que sugiere que la actividad física autoinformada no se asoció precisamente con el TDAH. También observamos SNP mal especificados en los instrumentos genéticos para el trastorno bipolar y la esquizofrenia, pero la magnitud y precisión de su relación con la actividad física no cambió sustancialmente después de aplicar el filtrado de Steiger (eTable 11 ).
Discusión
Usando datos de GWAS a gran escala, aplicamos MR de dos muestras para probar si la actividad física y el comportamiento sedentario están causalmente asociados con la salud mental y los trastornos por uso de sustancias, o viceversa. Los resultados mostraron que la actividad física evaluada objetivamente, pero no la autoinformada, tenía una asociación protectora con la depresión y el tabaquismo. Por el contrario, el comportamiento sedentario evaluado objetivamente tuvo una asociación protectora con la anorexia y la esquizofrenia, y caminar evaluado objetivamente se asoció con un menor riesgo de esquizofrenia. También encontramos evidencia de una asociación causal entre los trastornos de salud mental y la actividad física. Específicamente, el TEPT, la esquizofrenia, la anorexia y el TDAH se asociaron con niveles más altos de actividad física autoinformada. Además, la esquizofrenia y el trastorno bipolar se asociaron con niveles más altos de actividad moderada evaluada objetivamente y con niveles reducidos de comportamiento sedentario, mientras que el autismo se asoció con una menor actividad para caminar. Estos hallazgos resaltan la naturaleza importante pero compleja en la que la actividad física y el comportamiento sedentario están relacionados con la salud mental y los trastornos por consumo de sustancias.
Vías causales entre la actividad física y la depresión y el tabaquismo
Los resultados anteriores de ECA y estudios prospectivos de cohortes sugieren que la actividad física, medida a través de métodos objetivos o de autoinforme, puede reducir el riesgo de depresión en la población y mejorar los síntomas depresivos no solo entre los pacientes deprimidos, sino también en pacientes con otras condiciones de salud física y mental [16 , 44 ] . Además, un estudio previo de MR encontró evidencia de una relación protectora causal entre la actividad física objetiva pero no autoinformada y la depresión, que no se observó en la dirección opuesta [26] .]. En consecuencia, los resultados presentados aquí indican una reducción del 5% en las probabilidades de depresión por cada aumento de 1 desviación estándar (DE) en la actividad física promedio evaluada objetivamente. Nuestros resultados también amplían los hallazgos anteriores de MR al mostrar que otros niveles de intensidad de actividad física (es decir, actividad moderada y caminar) y el comportamiento sedentario no se asociaron con la depresión. Además, en la dirección opuesta de la causalidad, la depresión mostró asociaciones débiles con todos los resultados de la actividad física evaluados en este estudio. En conjunto, estos resultados sugieren que aumentar los niveles generales de actividad física puede ser una estrategia eficaz para prevenir y tratar la depresión.
El ejercicio se ha propuesto como un tratamiento adicional para dejar de fumar porque puede ayudar a aliviar los síntomas de abstinencia de la nicotina y el deseo de fumar. Sin embargo, los ECA han proporcionado resultados mixtos con respecto a la eficacia de las intervenciones de actividad física para dejar de fumar. En consecuencia, un metanálisis de ECA no encontró pruebas consistentes de un efecto de diferentes tipos de actividades físicas (p. ej., ejercicio aeróbico, yoga) sobre el abandono del hábito de fumar [45 ] . También hay pruebas limitadas con respecto a los efectos protectores de la actividad física en la iniciación al tabaquismo o los niveles de tabaquismo entre los fumadores actuales, aunque los hallazgos iniciales de estudios prospectivos de cohortes indican que la actividad física se asocia prospectivamente con un riesgo reducido de fumar [46] .]. Nuestros resultados sugieren que cada aumento de 1 SD en la actividad promedio evaluada objetivamente puede resultar en 0,26 cigarrillos menos fumados por día. Otros tipos/niveles de intensidad de actividad física y el comportamiento sedentario no se asociaron con el riesgo de fumar. En la dirección opuesta de causalidad, también encontramos evidencia débil de una asociación causal entre fumar cigarrillos y actividad física/comportamiento sedentario. Estos resultados corroboran hallazgos anteriores de estudios observacionales, lo que sugiere que mejorar los niveles de actividad física podría ser una estrategia eficaz para reducir el riesgo de fumar en la población general.
Vías causales entre la actividad física y la esquizofrenia, el TEPT y el trastorno bipolar
Los ECA sugieren que las intervenciones de actividad física de alta intensidad y el ejercicio aeróbico pueden mejorar los síntomas psiquiátricos, la función cognitiva y la calidad de vida en pacientes con esquizofrenia, TEPT y trastorno bipolar [47 , 48 ] . Los estudios observacionales sugieren además que la actividad física podría reducir el riesgo de estos trastornos en la población [ 12 ], pero esta relación es pequeña cuando se tienen en cuenta los factores de confusión, y la mayoría de los estudios que se han realizado hasta la fecha son transversales [ 12 , 49 ]. Además, un estudio anterior de MR encontró que la actividad física era un factor protector para el trastorno bipolar pero no para la esquizofrenia [ 27] .]. Nuestros resultados indican que un aumento de 1 SD en la cantidad de comportamiento sedentario puede reducir las probabilidades de esquizofrenia en un 20 %. También observamos una reducción del 60% en el riesgo de esquizofrenia por cada aumento de 1 SD en la actividad de caminar. En la dirección opuesta de la causalidad, la esquizofrenia se asoció con niveles más bajos de comportamiento sedentario, además de estar asociada con niveles más altos de actividad moderada evaluada objetivamente y actividad física autoinformada, lo que sugiere que podría estar en juego una causalidad inversa. Además, encontramos evidencia débil de la asociación protectora plausible de la actividad física con el trastorno bipolar y el TEPT. El resultado para el trastorno bipolar contradice la evidencia de RM anterior que sugiere una asociación protectora entre la actividad física y el trastorno bipolar [ 27].]. Tal discrepancia podría explicarse por el uso de un conjunto de datos GWAS más nuevo y más grande para el trastorno bipolar en nuestro estudio. En la dirección opuesta de la causalidad, tanto el PTSD como el trastorno bipolar se asociaron con mayores niveles de actividad física. El aumento de la actividad física podría, por lo tanto, reflejar síntomas psicopatológicos, como altos niveles de energía y desorganización en la manía o la participación en actividades exigentes para evitar volver a experimentar el TEPT. Estos resultados describen la naturaleza compleja de los vínculos entre la actividad física y el comportamiento sedentario con la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el TEPT, y sugieren que aumentar los niveles de actividad física podría no ser una estrategia eficaz para reducir el riesgo de estos trastornos.
Vías causales entre la actividad física y los trastornos alimentarios
Los estudios observacionales sugieren que las personas con trastornos alimentarios a menudo realizan niveles excesivamente altos de actividad física y tienen estilos de vida hiperactivos para maximizar el gasto de energía y la pérdida de peso, ya sea como una estrategia consciente o debido a un impulso biológico subconsciente [50] .]. Nuestros resultados se alinean en parte con hallazgos anteriores, ya que muestran que la anorexia se asocia con niveles más altos de actividad física autoinformada. Sin embargo, la asociación entre la anorexia y la actividad física objetiva fue débil. Esto podría indicar que este trastorno puede tener un mayor impacto en la experiencia subjetiva de la actividad física que en los niveles reales de actividad física realizada. Este resultado debe explorarse más a fondo en estudios observacionales que comparen la asociación de la anorexia con niveles de actividad física autoinformados versus objetivos. Otro resultado novedoso es que las probabilidades de anorexia disminuyeron en un 30% por cada aumento de 1 SD en los niveles de comportamiento sedentario. Este resultado es consistente con las guías clínicas actuales para el tratamiento de la anorexia, que recomiendan suspender el ejercicio vigoroso para facilitar la recuperación.51 ]. Por tanto, potenciar las conductas sedentarias y las actividades ligeras que supongan un gasto energético mínimo podría ser una estrategia eficaz para prevenir y tratar los síntomas físicos y psicológicos de la anorexia y otros trastornos alimentarios.
Vías causales entre la actividad física y los trastornos del neurodesarrollo
La evidencia inicial de los ensayos clínicos sugiere que las intervenciones que involucran actividad física podrían ayudar a mejorar ciertos síntomas de los trastornos del desarrollo neurológico, incluidos el TDAH y el autismo. Sin embargo, solo una escasez de estudios ha probado esta relación, y la calidad de la evidencia disponible es débil [ 52 , 53 , 54]. Nuestros resultados proporcionan evidencia débil de una asociación protectora entre la actividad física y el TDAH y el autismo. En la dirección opuesta de la causalidad, el TDAH se asoció con niveles más altos de actividad física autoinformada, mientras que el autismo se asoció con niveles reducidos de caminata evaluada objetivamente. Cabe destacar que estos resultados son consistentes con los hallazgos de un estudio reciente del Biobanco del Reino Unido que muestra que la predisposición genética al TDAH está asociada con niveles más altos de actividad física, mientras que la predisposición genética al autismo está relacionada con una actividad física reducida [55] .]. Sin embargo, vale la pena señalar que los GWAS de TDAH y autismo se realizaron en gran medida en niños y jóvenes, mientras que los GWAS de actividad física utilizados en este estudio se basaron en una muestra de adultos. Por lo tanto, estos hallazgos podrían no ser concluyentes si los determinantes genéticos de la actividad física en la infancia son diferentes de los de la edad adulta.
Fortalezas y limitaciones
Nuestro estudio tiene varias fortalezas, que incluyen (i) la aplicación de un enfoque genéticamente informado para fortalecer las inferencias causales; (ii) el uso de estadísticas resumidas extraídas de los GWAS más grandes disponibles con muestras que no se superpongan para cada relación exposición-resultado; (iii) la inclusión de diferentes tipos de fenotipos de actividad física basados tanto en datos autoinformados como evaluados objetivamente; (iv) una evaluación integral del papel de la actividad física en una variedad de trastornos de salud mental y uso de sustancias; (v) el uso de varios análisis de sensibilidad y métodos robustos de MR para determinar la validez de los supuestos clave de MR y evaluar la precisión de los resultados; (vi) y la inclusión de un resultado de control negativo que, como se esperaba, no se vio afectado causalmente por ninguna exposición a la actividad física incluida en nuestro análisis.
A pesar de estas fortalezas, los resultados deben interpretarse a la luz de algunas limitaciones [ 56 ]. En primer lugar, las asociaciones de MR no brindan información sobre patrones temporales y deben interpretarse como los efectos de por vida de la responsabilidad frente a un factor de riesgo en particular. Además, nuestras medidas de salud mental/trastornos por uso de sustancias representan casos prevalentes, por lo que nuestros resultados no pueden separar claramente el papel de la actividad física en la prevención versus el tratamiento de enfermedades mentales. En segundo lugar, algunos de los GWAS incluidos solo identificaron unos pocos SNP significativos en todo el genoma asociados con las exposiciones de interés (p. ej., actividad física evaluada objetivamente; consulte la eTabla 1 , Apéndice 1), lo que podría afectar la potencia de los instrumentos. Para abordar esto, utilizamos un segundo conjunto de instrumentos genéticos que incluyen SNP superiores que cumplen una p más relajada.-valor umbral, y aplicamos MR-RAPS para tener en cuenta el sesgo débil del instrumento. Además, aunque usamos los GWAS más grandes disponibles, algunos se basaron en muestras relativamente pequeñas. Por lo tanto, las asociaciones débiles entre la actividad física y ciertos resultados (p. ej., autismo, dependencia del alcohol) observadas en nuestro estudio podrían explicarse por problemas metodológicos relacionados con el poder de los instrumentos y los conjuntos de datos GWAS, que podrían haber aumentado el riesgo de resultados falsos negativos (es decir, error tipo 2). Además, los SNP comunes generalmente explican una proporción limitada de la variación total en los rasgos complejos, y su acción biológica exacta no está clara hasta la fecha. Como tal, no podemos descartar la posibilidad de que los mecanismos pleiotrópicos puedan haber afectado los resultados del estudio principal. Tercero,29 ], todos ellos asociados a la salud mental. En particular, estos rasgos podrían representar vías alternativas a través de las cuales las variantes genéticas vinculadas a la actividad física pueden afectar la salud mental y, por lo tanto, podrían ser posibles fuentes de pleiotropía horizontal. La investigación futura podría explorar más a fondo el papel de los efectos pleiotrópicos utilizando la RM multivariable para probar los efectos directos de la actividad física en la salud mental y los trastornos por uso de sustancias después de controlar los posibles factores de confusión (p. ej., inteligencia, nivel educativo, índice de masa corporal), así como nuevos enfoques de RM como la agrupación de instrumentos de aleatorización mendeliana basada en PheWAS [ 57]. Cuarto, encontramos evidencia de una relación causal bidireccional entre el comportamiento sedentario y la esquizofrenia. Sin embargo, un efecto causal en ambas direcciones podría ser producto de violaciones de los supuestos IV segundo y tercero (ver Fig. 1 ) (p. ej., la genética de la personalidad o la inteligencia pueden influir tanto en la actividad física como en la enfermedad mental) en lugar de indicar una verdadera relación bidireccional [ 25] .]. Por último, todos los instrumentos genéticos para la actividad física se identificaron en el Biobanco del Reino Unido, que solo incluye adultos de 40 a 70 años y no es representativo de la población general del Reino Unido. Además, no disponemos de información detallada sobre las características demográficas de los participantes incluidos en los GWAS de salud mental y trastornos por consumo de sustancias. Por lo tanto, nuestros hallazgos podrían no ser generalizables a otras poblaciones y podrían haberse visto afectados por un sesgo de participación, lo que podría influir tanto en la fuerza como en la dirección de los vínculos entre la actividad física y la salud mental.
Implicaciones clínicas
La actividad física puede ser una estrategia eficaz para reducir el riesgo de depresión y tabaquismo en la población y tratar estos trastornos entre los afectados. Cabe destacar que se ha demostrado que las intervenciones de actividad física reducen los síntomas depresivos en personas afectadas por otros trastornos mentales (p. ej., esquizofrenia, TEPT, ansiedad, autismo), además de mejorar la salud física y la función cognitiva [ 16 , 44]. Si bien los beneficios del ejercicio tanto para la salud mental como para la física son generalmente bien reconocidos, la actividad física a menudo se pasa por alto en los programas de prevención y tratamiento para los trastornos de salud mental y uso de sustancias, y las intervenciones de actividad física no están disponibles de forma rutinaria como una opción de tratamiento para los pacientes. Un tema importante a considerar es que los trastornos psiquiátricos son un grupo de trastornos complejo y altamente heterogéneo, que se caracterizan por una multitud de síntomas, factores de riesgo y consecuencias, y esto puede afectar la eficacia y la efectividad de las intervenciones de actividad física en diferentes trastornos. En consecuencia, nuestros resultados destacan los vínculos complejos entre la actividad física y los trastornos psiquiátricos y sugieren que la actividad física puede ser efectiva para tipos específicos de síntomas. incluyendo síntomas depresivos y conductas adictivas. Además, se necesita más investigación para desentrañar claramente los efectos de tipos específicos y niveles de intensidad de actividad física en diferentes trastornos de salud mental y uso de sustancias. Por ejemplo, un cuerpo de investigación en rápido crecimiento indica que las actividades cuerpo-mente (p. ej., yoga) y las actividades de baja intensidad (p. ej., caminar) tienen efectos positivos en varios trastornos de salud mental [58 , 59 , 60 ]. En consecuencia, los resultados presentados aquí sugieren que las actividades físicas sedentarias y ligeras podrían ser particularmente beneficiosas para ciertos trastornos, como la anorexia y la esquizofrenia. Como tal, se justifica en estudios futuros una evaluación sistemática del papel de los diferentes tipos y niveles de intensidad de la actividad física tanto dentro como entre los trastornos psiquiátricos.
Conclusiones
En resumen, este estudio aprovecha un enfoque genéticamente informado para probar los posibles efectos protectores de la actividad física en diez trastornos psiquiátricos. Nuestros resultados sugieren que la actividad física tiene una asociación protectora con la depresión (en línea con la evidencia anterior de MR) y el tabaquismo, mientras que el comportamiento sedentario se asocia con un riesgo reducido de anorexia y esquizofrenia. Además, describen el impacto probable de la enfermedad mental en los niveles de actividad física y también señalan la importancia de considerar diferentes métodos de evaluación, tipos y niveles de intensidad de la actividad física en la investigación de la salud mental. Los programas para mejorar la actividad física pueden ser una estrategia eficaz para reducir el riesgo de depresión y tabaquismo. A diferencia de,
Disponibilidad de datos
Los datos de nivel de resumen para las exposiciones y los resultados se obtuvieron de GWAS o consorcios genéticos a gran escala, incluido el Biobanco del Reino Unido, el Consorcio de genómica psiquiátrica, el GWAS y el Consorcio de secuenciación del uso de alcohol y nicotina, y el Consorcio de crecimiento temprano.
Disponibilidad de código
Se puede acceder al código de los análisis estadísticos en GitHub: https://github.com/Ellie25moon/2-Sample-MR-study-of-physical-activity-and-mental-health -.
Más información: https://www.nature.com/articles/s41380-023-02133-9#Abs1